Até meados do séculos XVIII, a terra rica em lavoura e pecuária do vale do rio Açu era habitada pelos janduís, nome do chefe indígena que se estendeu à tribo. Nessa época, o homem branco já havia começado a explorar os potenciais da região, gerando amplo conflito de interesses com os índios. O homem branco partia para a criação bovina, enquanto os janduís consideravam legítima a caça ao gado.  

Devido à intensidade das lutas entre brancos e índios, um grande conflito, conhecido como a guerra dos Bárbaros, marcou a década compreendida entre 1687 a 1697. Em 1696, Bernardo Vieira de Melo, então Governador da Capitania do Rio Grande do Norte, colocou-se à frente de uma pequena expedição e fundou à margem esquerda do Rio Açu (ou Piranha) o Arraial de Nossa Senhora dos Prazeres, ponto de reforço para a conquista do sertão. Bernardo Vieira instalou-se com seus soldados no novo arraial, iniciando o aldeamento dos índios e assegurando o estabelecimento dos colonos. Surgiu daí o povoado conhecido como povoação de São João Batista da Ribeira do Céu. 

A pecuária pode retomar seu crescimento ao final dos conflitos, desenvolvendo-se rapidamente e tornando-se importante atividade econômica. Nesse período, as oficinas de carne seca e a indústria de extração da cera de carnaúba representavam a base da economia da região. O município foi criado por Ordem Régia em 22 de julho de 1766. Inicialmente foi denominado de Vila Nova da Princesa, em homenagem à princesa Dona Carlota Joaquina de Bourbon, que se casou com D. João VI em abril de 1785. A Lei provincial nº 124, de 16 de outubro de 1845, concedeu à Vila Nova da Princesa foros de cidade com o nome de Açu. O nome Açu tem origem na "Taba-açu" (Aldeia Grande), uma área de agrupamento de índios guerreiros da região.